Seth MacFarlane v roku 1999, keď začali vysielať Griffinovci (1999). Stanica Fox mu dala rozpočet 50 000 dolárov na výrobu pilotnej epizódy. Väčšinou stoja 1 milión dolárov.
“Strávil som asi šesť mesiacov bez spánku a bez života, len som kreslil ako blázon v kuchyni a robil túto pilotnú epizódu.” spomínal neskôr v rozhovore.
Aby nestačilo, že napísal scenár, neskôr aj nahovoril postavy Petra, Stewieho, Briana a Quagmira. Tieto postavy dodnes dabuje on.
Získal 5 cien Primetime Emmy a bol nominovaný na viac ako 20. V roku 2013 moderoval 85. ročník udeľovania cien Akadémie. Stal sa tak jedným z mála animátorov, ktorí moderovali aj Oscary.
Ak sledujete Griffinovcov, asi vám neušlo, že je aj talentovaný spevák. Vydal 6 štúdiových albumov, často v štýle big band/džez inšpirovanom Frankom Sinatrom.
V roku 2001 mal lístky na prvé lietadlo, ktoré narazilo do Svetového obchodného centra. Let zmeškal o 10 minút kvôli opici a nedorozumeniu so svojím agentom, čo mu zachránilo život.
Jeho drsný humor v seriáli Griffinovia ho dostal do neustálych sporov s cenzormi. Seriál bol dvakrát zrušený, kým sa nevrátil kvôli veľkému záujmu fanúšikov.
